多篇SCI批评“β淀粉样蛋白”假说？Nature子刊: 针对可溶性蛋白的新型疫苗，或可逆转老年痴呆！

阿尔茨海默疾（Alzheimer's Disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要遭遇于低收入且以性虐待本质功能障碍和道德上破坏为特征的中所枢中所枢神经系统系统的有疾变。随着生物平以外寿命的增长，老年痴呆症的患疾率也在急剧上升。

AD的疾因毕竟“迷雾重重”。在诸多理论模型中所，β淀粉样抗原（Aβ）级联理论模型最受到认可，脑组织内淀粉样抗原斑纹的生形同也形同了AD致疾第一大嫌疑人：淀粉样前体抗原（APP）剪切形同HG淀粉样抗原（Aβ），Aβ聚集后形同HG寡聚体，溶解性每况愈下可沉积岩形同斑纹，斑纹会导致中所枢神经系统原纤维与此具体、中所枢神经系统元丢失等。

阿尔茨海默疾患者的中所枢神经系统中所，β淀粉样抗原的诱发沉积岩会形同HG黑褐色斑纹 （

然而，基于这一理论模型的在研疗法法纷纷在抗病毒中所“折戟沉沙”，这让研究工作人员们急剧探讨，对“β淀粉样抗原”的忽略回事错了。究竟弄反因果，是这种理论模型的主要争议之一。

近期，一项公开发设计表在Neurology的研究工作最终造成了对该理论模型的探究：“β淀粉样抗原”确实不是疾疾主因，而是疾疾的发展的一种结果展现出。这项研究工作的目的就是了解淀粉样变性和中所枢神经系统的有疾变与本质障碍遭遇的先后顺序。

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这项研究从“阿尔茨海默疾中所枢神经系统形同像著手”中所纳入了747名受测者，其中所305人本质经常性，289人被诊断出轻度本质障碍，153人不具备客观定义的结构上本质困难（Obj-SCD）——被忽视受制于本质障碍和痴呆症的更为现代期中。研究工作人员对受测者进行了一系列的淀粉样抗原PET扫描和中所枢神经系统骨架MRI检查。

通过掩蔽四年来的视觉检查和，研究工作人员发掘出：相对于于本质经常性的受测者，显现出结构上本质困难的一些人，中所枢神经系统中所淀粉样抗原的沉积岩速度确实更快，但两组的淀粉样抗原斑纹浓度在统计学上并未差异性。结构上本质困难一些人还显现出了中所枢神经系统内嗅视神经的变薄，这是中所枢神经系统中所与心灵、导航和时间知觉有关的区域。

根据本质组锥状态据估计淀粉样抗原 PET、内嗅皮质大小和海马尺寸的变化

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因此可以忽视，在淀粉样抗原大量沉积岩之前，结构上本质困难一些人的中所枢神经系统的有疾变就之前开始了。

那么，阿尔兹海默疾的致疾主因究竟是是什么呢？

无独有偶，一项公开发设计表在 EClinicalMedicine的研究工作对该疑问进行了全原先的解读——本质障碍确实是由于可溶淀粉样抗原β酪氨酸的减低而不是淀粉样抗原斑纹的除此以外积累。

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研究工作人员研究了600名参与“阿尔茨海默疾中所枢神经系统形同像著手”的人脑组织部扫描和脊髓液，无一例外，这些人都有淀粉样斑纹。随后，他们比较了本质经常性个体与本质障碍个体的斑纹比例和酪氨酸高度。令人失望的是，无论中所枢神经系统中所斑纹的比例如何，不具备高高度酪氨酸的个体在本质高度上都是经常性的。

淀粉样抗原PET阳性个体跨本质类别的脑组织脊液研究工作课题和基线特征。NC：经常性本质；MCI：轻度本质障碍；AD：阿尔茨海默疾；Aβ42：42个的β淀粉样酪氨酸；Aβ40：40个的β淀粉样酪氨酸

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除此之外，在 NC中所掩蔽到的可溶Aβ42高度高于 MCI或 AD。极低的可溶Aβ42高度也与能够的中所枢神经系统心理功能和更大的海马尺寸有关，后者是中所枢神经系统中所对心灵极为重要的区域。

该研究工作的极为重要发掘出是阿尔茨海默疾的呕吐或许取决于可溶锥状态抗原质的可用，而不是聚集形同斑纹。该组研究工作人员也因此忽视，阿尔茨海默疾著手的未来疗法步骤可以着眼于把这些脑组织可溶抗原补充到经常性高度。

生物对于阿尔兹海默疾的疗法法一直受制于积极探索中所。2021年11月15日，来自莱斯特大学、维也纳大学医学中所心和研究工作慈善机构LifeArc的团队公开发设计表在Molecular Psychiatry的研究工作将疗法的焦点最终锁定在可溶抗原。研究工作人员针对可溶截短基本上的β淀粉样抗原，开发设计了一种基于免疫的原先疗法步骤，以及一种或能预防措施该疾疾的基于抗原的抗生素。结果显示，不论是治愈方面还是预防措施方面，原先疗法步骤和原先抗生素都在肠道模HG上降低了阿尔茨海默疾的具体呕吐。

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“在抗病毒中所，溶解中所枢神经系统中所的淀粉样斑纹的潜在疗法步骤都未在降低阿尔兹海默疾的呕吐方面取得很大形同功。有些甚至显现出了受到影响。”维也纳大学医学中所心的Thomas Bayer研究工作员解释说，“所以，我们尽快采用相同的步骤，我们在肠道体内发掘出了一种免疫，它可以中所和截短基本上的可溶β淀粉样抗原，但会与经常性基本上的抗原质或斑纹相结合。”

随后，研究工作人员大修了这种免疫，使得生物病原体会将其识别系统为外来物，而是接纳它的存在。当研究工作到这种名叫 TAP01_04 的“人源化”免疫与截短基本上的淀粉样抗原 β 相结合的方式则和后方时，人们失望的发掘出淀粉样β淀粉样抗原竟向后折叠起来，形同HG了一种认出的所谓β-发夹锥状骨架（pseudo β-hairpin conformation）。

TAP01-Aβ pE3-14复合物的骨架

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这一独特骨架的发掘出使得研究工作小组尽确实设计出该抗原质区域的一个稳定影片，他们发掘出该影片也可以形同HG相近的发夹锥状骨架，并以某种程度的方式则与免疫相结合。由此，研究工作人员设想这种经过大修的β淀粉样抗原有确实被用于抗生素，以会有接种者的病原体显现出TAP01_04HG免疫。这一想法在肠道模HG上得到了验证。

研究工作人员随后在两种相同的阿尔茨海默疾肠道模HG上测试了“人源化”免疫和大修后的β淀粉样抗原抗生素（称为TAPAS）。在相近于诊断生物阿尔茨海默疾的形同像技术的基础上，他们发掘出免疫和抗生素都有助于恢复中所枢神经系统元功能，增加中所枢神经系统中所的代谢，改善呆滞，并且减低β淀粉样抗原斑纹的形同HG。

主动和被动免疫减低了5XFAD肠道的淀粉样抗原斑纹负荷

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这项研究工作的引人注目之处在于，人源化免疫TAP01_04和TAPAS抗生素与之前抗病毒中所测试过的任何阿尔茨海默疾免疫或抗生素以外有相同，因为它们所针对的是另一种基本上的β淀粉样抗原，这使得它们更为有希望作为疗法性免疫或抗生素。就以外的结果而言，这一形同果作为该疾疾的潜在疗法步骤是更为有希望的。

随着科学的变革，生物对阿尔兹海默疾的复杂发疾机制愈加深入了解，原先思想和老论者也在急剧的碰撞、摩擦力。我们期待，随着对疾因和发疾全过程的急剧探究，能迈入更多对抗阿尔茨海默疾的有效策略。

参考资料

[1] Discovery of a novel pseudo β-hairpin structure of N-truncated amyloid-β for use as a vaccine against Alzheimer's disease. Mol Psychiatry. 2021 Nov 15. DOI: 10.1038/s41380-021-01385-7.

撰文 | 乐一